免疫系统可以是阿尔茨海默病的关键吗?

  • 发表2021年4月21日
  • 作者以斯帖Landhuis
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神经元的电信号表现为闪光
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近30年来,寻找对阿尔茨海默病的治愈,专注于称为β-淀粉样蛋白的蛋白质。淀粉样蛋白,淀粉样器假设去,建立在大脑里,以带来这种记忆抢劫障碍,这折磨了一些全世界4700万人

数十亿美元已经投入到开发旨在减少淀粉样蛋白的疗法中——到目前为止,毫无效果。抗淀粉样蛋白治疗的试验多次未能帮助患者,引发估计在这个领域的领导者中。

All along, some researchers have toiled in the relative shadows, developing potential strategies that target other aspects of cells that go awry in Alzheimer’s: molecular pathways that regulate energy production, or clean up cellular debris, or regulate the flow of calcium, an ion critical to nerve cell function. And increasingly, some of these scientists have focused on what they suspect may be another, more central factor in Alzheimer’s and other dementias: dysfunction of the immune system.

随着该领域的思维缩小了淀粉样蛋白假设,免疫学思想努力赢得青睐和资金。“没有牵引力,”佛罗里达大学神经科学家Malútansey说,其工作侧重于大脑的免疫学。她说,审查赠款申请的委员会不想听取免疫学研究。

但在过去的十年里,免疫系统与阿尔茨海默氏症的联系变得更加清晰。在对成千上万人的基因组进行分析的几项大规模研究中,许多与阿尔茨海默氏症风险增高有关的DNA变异被证明存在于与免疫有关的基因中——具体地说,是身体防御的一个分支,即先天免疫系统。这个分支对病毒、细菌和其他入侵者进行快速和不加区分的攻击。它的部分作用在于引发炎症。

在2020年3月,炎症和阿尔茨海默氏症之间的进一步联系,分析了5600万名患者的电子健康记录,包括大约160万元,具有类风湿性关节炎,牛皮癣和其他炎症疾病。当研究人员搜查那些针对阿尔茨海默氏症的诊断的记录时,他们发现患有药物阻止炎症的关键分子触发的患者,称为肿瘤坏死因子(TNF),具有关于患阿尔茨海默氏症的几率降低了50%到70%比在那些药物的患者患者,但没有服用。

这场新的研究浪潮开辟了人们的眼睛,即免疫系统可能是阿尔茨海默氏症病理的主要司机,这是一个在加拿大多伦多内存计划的医疗总监的行为神经科学研究。随着时间的推移,科恩说,研究人员开始思考“也许炎症不仅仅是一种后遗症,而且是一个关键,早期效果。”

坦西正试图利用这种日益增长的实现,以发展新的疗法。她帮助近20年前的药物缓解了老鼠的阿尔茨海默氏症的特征,最近表现出令人鼓舞的导致患有疾病的人的小学。“我觉得我们在回来的时候,”她说。

Innatve与自适应免疫图

早期的预感

坦西在华盛顿大学圣路易斯分校(Washington University in St. Louis)做博士后时,于上世纪90年代末对神经退行性疾病产生了兴趣。她的研究重点是促进帕金森病中某些退化神经元存活的分子——至少是在实验室实验中。但六年之后,她拿着微薄的博士后薪水,丈夫即将在加州大学洛杉矶分校(UCLA)开始神经学培训,她在洛杉矶地区一家名为Xencor的生物技术公司找到了一份工作。她接手了一个公司暂时搁置的项目:设计抑制炎症分子TNF的新药。

当时,医生已经使用了两种这些药物来治疗自身免疫性疾病,如牛皮癣和类风湿性关节炎。但这些药物具有有害的副作用,主要是由于TNF的复杂生物学。TNF有两种形式:锚定到细胞膜的一个,以及漂浮在间隙中的可溶形式。可溶性TNF引起炎症,可以杀死感染病毒或细菌的细胞 - 这是必要的工作,但过度摧毁了健康的组织。另一方面,TNF的膜染色形式赋予免受感染的保护。当时使用的药物抑制了两种形式的TNF,让人们受到病毒,细菌和真菌感染的风险,这通常只会导致免疫系统弱化的人的问题。

Tansey和她的Xencor同事利用基因工程设计了一种药物,通过只针对有害的、可溶的TNF形式来防止这种潜在的危险副作用。它会吸附有害的肿瘤坏死因子并使其脱离循环。在实验中,注射这种药物可以减轻患有类似关节炎的老鼠的关节肿胀。

这一新的研究浪潮让人们认识到免疫系统可能是阿尔茨海默氏症病理的主要驱动因素

到那个时候出版于科学2003年,坦西回到学术界,在达拉斯的德克萨斯大学西南医学中心创办了她自己的实验室。当她翻阅关于肿瘤坏死因子的科学文献时,她开始重新思考她在博士后时做的那些实验,关于在帕金森氏症中被破坏的神经元。她读到的研究表明帕金森患者的大脑有高水平的TNF她想知道肿瘤坏死因子是否会杀死神经元。有一种明确的方法可以找到答案:将她在Xencor帮助开发的肿瘤坏死因子阻断药物注入老鼠的大脑,这些老鼠被控制出现类似帕金森氏症的症状,然后观察发生了什么。

她的预感是对的,是药物减缓帕金森氏症中神经元的丧失老鼠。那个LED Tansey想知道:TNF也可以参与丢失的神经元以其他形式的神经变性,包括阿尔茨海默病吗?仔细考虑了先天免疫细胞的细微统计学作用,这似乎有助于或受伤,这取决于背景,她开始重新思考普遍的淀粉样蛋白假设。也许,她想,淀粉样蛋白在阿尔茨海默氏症的大脑中结束,因为通常会吞噬它的免疫细胞随着人们的年龄而迟钝:换句话说,由于疾病的结果,淀粉样蛋白累积,而不是原因。

免疫活动的双刃剑性质也意味着,如果不加以控制,我们的免疫系统可能会加剧问题。在这种情况下,阻断免疫功能——特别是炎症——可能会有所帮助。

阻断炎症可以保护认知和大脑功能的其他方面的观点,现在已经在数十项研究中得到了支持,其中包括坦西实验室的几项研究。德国波恩大学(University of Bonn)的研究人员、神经科学家迈克尔·赫内卡(Michael Heneka)和他的同事使用一种在小鼠身上诱发类似阿尔茨海默氏症(Alzheimer’s)的神经症状的方法,发现经过改造的小鼠缺乏先天性免疫系统的一种关键分子没有形成在阿尔茨海默氏症中发现的标志性淀粉样块。

为他们的部队和同事表明,延缓炎症的炎症在Xcro1595中有助于发展,可以减少淀粉样糖浆和加强神经细胞连接在与阿尔茨海默氏症的内存问题和病理学的小鼠中。她的团队还发现小鼠对高脂,高糖饮食 - 导致胰岛素抵抗并推出阿尔茨海默氏症的风险 - 已经减少了炎症和行为改善XPro1595治疗时社交焦虑和焦虑的测试。

总而言之,来自人类遗传和流行病学数据的提示,结合来自小鼠模型的越来越多的证据,“正在转移或指向免疫系统的作用,”亨斯卡在2018年的一篇文章中医学年度回顾关于先天免疫和神经退化。证据越来越多:2019年,一项针对1.2万多名老年人的研究发现,患有慢性炎症的人遭受更大的精神损失在20年的时间里 - 再次是线索,炎症可能是认知下降的早期驾驶员。

积累的数据让丹西说明是时候在人们中测试这个想法 - 即“代替瞄准淀粉样蛋白,我们需要开始针对免疫系统,”她说。“它需要早期。”一旦完成太多损坏,可能是不可能反转的。

更好的炎症阻滞剂图形

针对先天免疫

针对阿尔茨海默氏症的基于免疫的策略已经在实施中,但大多数都与坦西提出的完全不同。公司大多与“适应性”免疫系统合作,这种系统能够非常明确地攻击病原体或分子,识别它们并标记它们进行破坏。实验疗法包括识别淀粉样蛋白并将其作为目标去除的抗体。

INmune生物,在加利福尼亚拉霍瓦,是几家生物技术公司之一,采取不同的方法:试图通过针对较少特异的天生免疫系统来抗拒退行性脑疾病。“免疫系统是50-50个伙伴关系,”首席执行官RJ Tesi说。“如果你即将获得奖品斗争,那么你不会用一只手绑在背后的手中。同样,随着阿尔茨海默氏症或癌症,你不想用一半的免疫系统被忽视,你不想进入戒指。“为了追求这一战略,初世的生物生物购买了XPro1595的商业权利。(Tansey是一个用于初生生物的付费顾问,但不参与该公司的任何审判。)

初世的生物最初专注于癌症,因此当它设计阿尔茨海默氏症的试验时,它使用常用于癌症药物试验的策略。在TESI的观点中,实验癌症药物常见于实验性神经病毒药物的一个关键原因是使用分子疾病指标生物标志物。这些是诸如遗传变异或血液蛋白质的措施,有助于区分从外部的患者可能似乎似乎具有完全相同的疾病,但实际上可能彼此不同。

通过使用生物标记物来选择参与者,癌症研究人员可以登记对给定药物最有可能产生反应的患者——但许多神经学试验仅仅根据患者的诊断来登记患者。特西说,这是有问题的,因为科学家们开始意识到,例如,对阿尔茨海默氏症的诊断,实际上可能包括各种亚型的疾病——每一种都有自己的潜在生物学原理,而且可能需要不同的治疗方法。

在XPro1595的一项正在进行的试验中,immune Bio计划招募18名患有轻度至中度阿尔茨海默氏症的患者,这些患者过度炎症的生物标志物水平都有所升高,其中包括一种名为c反应蛋白(C-reactive protein)的标志物。今年7月,该公司报告了六名参与者的早期数据,这些参与者接受了为期12周、每周一次的TNF抑制剂治疗,并使用a专用磁共振成像(MRI)技术

在12周的时间里,接受高剂量TNF抑制剂治疗的三名参与者的脑部炎症下降了2.3%,而对照组为5.1%增加在25名阿尔茨海默氏症患者中收集的数据长期研究阿尔茨海默病的疾病。患有低剂量XPro1595的参与者较小 - 脑炎患者增加了1.7% - 增加。在这个小型试验中,研究人员没有跟踪认知的变化。但他们的MRI分析表明炎症减少了大约40%在一束叫做弓状神经束的特殊神经纤维中,弓状神经束对语言处理和短期记忆很重要。

色彩斑斓的大脑
Anna&Elena Balbusso / Theispot

科恩表示:“这还为时过早。”“然而,在这样的小样本中,你可能不会期望看到任何东西。”科恩说,过去的抗炎药物研究没有显示出对阿尔茨海默氏症患者有好处,但科学家现在正在重新检查这些失败的试验。“也许免疫系统的概念很重要,但我们的疗法太钝了,”她说。

这不仅仅是初世的生物,研究人员对滋补的前景令人兴奋地滋生巨大免疫力来解决脑疾病。勒斯这家位于旧金山南部的生物技术公司正在开发激活先天免疫系统以对抗阿尔茨海默氏症的潜在疗法。他们的一些实验性药物旨在增强大脑中称为小胶质细胞的先天免疫细胞的活性。Tiaki治疗学同时,在剑桥,马萨诸塞州使用计算方法来识别具有特异性基因特征的神经炎性疾病的人的潜在治疗方法。和另一家公司,上海为基础绿色山谷,正在研究包括该公司所要求的海藻糖混合的药物,改变了肠道肿瘤炎症的细菌。

赫内卡说,看到这么多不同的方法来利用先天免疫系统来对抗阿尔茨海默氏症,令人鼓舞。然而,他预测,需要各种各样的治疗方法来解决这样一个多方面的、复杂的疾病。

但坦西怀疑慢性炎症是多年来在大脑上造成伤害的关键因素。虽然降低炎症不会解决一切,但她说:“我认为它会给你买很多东西。因为这是旅程的黑暗乘客。“

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